Blue Steel. Le Tigre. Magnum… Des regards si puissants qu’ils arrêtent des shuriken en plein vol et déjouent les plans de domination mondiale les plus diaboliques. Un seul top model est capable de conjurer autant de puissance et de beauté dans une duck-face : Derek Zoolander (Ben Stiller) ! Quinze ans après avoir envoyé Mugatu (Will Ferrell) derrière les barreaux, Derek et son rival/meilleur ami Hansel ( Owen Wilson), évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina ( Penelope Cruz), de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde. Et la mode.