Il y a les héros, les super-héros et il y a... Hancock. Ses super pouvoirs lui ont souvent permis de sauver d'innombrables vies, mais les dégâts monstrueux qu'il fait au passage ont fini par le rendre impopulaire. Les habitants de Los Angeles n'en peuvent plus et se demandent ce qu'ils ont bien pu faire pour mériter un « héros » pareil. Hancock est une tête de mule irascible qui n'est pas du genre à se soucier de ce que pensent les gens... du moins jusqu'à ce qu'il sauve la vie de Ray Embrey, un spécialiste des relations publiques. Le super-héros le plus détesté au monde commence alors à réaliser qu'il n'est pas aussi insensible qu'il voudrait le faire croire...

Après leur défaite face au Titan Thanos qui dans le film précédent s'est approprié toutes les pierres du Gant de l'infini , les Avengers et les Gardiens de la Galaxie ayant survécu à son claquement de doigts qui a pulvérisé « la moitié de toute forme de vie dans l'Univers », Captain America, Thor, Bruce Banner, Natasha Romanoff, War Machine, Tony Stark, Nébula et Rocket, vont essayer de trouver une solution pour ramener leurs coéquipiers disparus et vaincre Thanos en se faisant aider par Ronin alias Clint Barton, Captain Marvel et Ant-Man.