La nouvelle aventure d'Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine guerre froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth, qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier. À la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d'un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue.

Primatologue de profession, David Okoye a plus de mal à nouer des liens avec ses semblables qu'avec les singes. Pas étonnant qu'il se soit pris d'affection pour George, adorable gorille d'une intelligence hors du commun, dont il s'occupe depuis sa naissance. Mais suite à une expérience génétique catastrophique, George se métamorphose en monstre incontrôlable. Et il n'est pas le seul puisque d'autres animaux se transforment en prédateurs enragés aux quatre coins du pays, détruisant tout sur leur passage. Okoye décide alors de travailler d'arrache-pied avec une généticienne pour mettre au point un antidote. Pourront-ils à temps empêcher la planète d'être ravagée ?