Au moment où Andy s'apprête à partir pour l'université, délaissée, la plus célèbre bande de jouets se retrouve... à la crèche ! Les bambins déchaînés et leurs petits doigts capables de tout arracher sont une vraie menace pour nos amis ! Il devient urgent d'échafauder un plan pour leur échapper au plus vite. Quelques nouveaux venus vont se joindre à la Grande évasion, dont l'éternel séducteur et célibataire Ken, compagnon de Barbie, un hérisson comédien nommé Larosse, et un ours rose parfumé à la fraise appelé Lotso.

L'histoire de deux flics de la NYPD à la recherche d'une carte de baseball volée, rare mais en parfait état, et qui se retrouvent vite face à un impitoyable gangster obsédé par les objets souvenirs !