A Miami, les agents Crockett et Tubbs sont entraînés par hasard dans une enquête à très haut risque suite au meurtre de deux agents du FBI et de la famille d’un informateur. Cette hécatombe n’a pu être possible que grâce à une fuite provenant des services de la police. Les deux agents ont pour mission de s’infiltrer au sein d’un cartel de drogue qui fournit une mystérieuse organisation extrémiste américaine, responsable du massacre. Pour cela ils contactent l’administratrice du cartel, Isabella.

David Starsky et Ken Hutch sont policiers sur la côte ouest des USA. Leur supérieur, le capitaine Dobey, les contraint à faire équipe malgré leur incompatibilité de caractère. Les nouveaux associés sont alors lancés dans une enquête qui les conduira à un gros bonnet de la drogue.