Big Mamma revient et cette fois, l’agent du FBI Malcolm Turner qui se cache sous ses traits et ses formes généreuses ne va pas prendre des risques tout seul. Trent, son beau-fils, a été témoin d’un meurtre. Pour enquêter, Malcolm et le jeune homme doivent infiltrer une école d’art pour jeunes filles… Pour sa nouvelle affaire, Big Mamma a désormais une partenaire aussi imposante que lui : Trent s’est transformé en Charmaine. Au milieu de toutes ces jeunes filles, Charmaine-Trent a bien du mal à garder la tête froide, mais le danger est pourtant bien là.

1870, juste après la guerre de Sécession, sur l'ultime frontière de l'Ouest américain. Mattie Ross, 14 ans, réclame justice pour la mort de son père, abattu de sang-froid par le lâche Tom Chaney. Elle engage Rooster Cogburn, un U.S. Marshall alcoolique. Mais Chaney est déjà recherché par LaBoeuf, un Texas Ranger qui veut le capturer contre une belle récompense. Ayant la même cible, les voilà rivaux dans la traque.