En 1854, trois femmes ayant perdu la raison sont confiées à Mary Bee Cuddy, une pionnière forte et indépendante originaire du Nebraska.Sur sa route vers l'Iowa, où ces femmes pourront trouver refuge, elle croise le chemin de George Briggs, un rustre vagabond qu'elle sauve d'une mort imminente. Ils décident de s'associer afin de faire face, ensemble, à la rudesse et aux dangers qui sévissent dans les vastes étendues de la Frontière américaine.

Au début du XVIIIe siècle, le frère jésuite Gabriel fonde une mission sur les terres des Indiens Guaranis. A la même époque et dans les mêmes lieux sévit Mendoza, aventurier mercenaire. Ces deux hommes vont se retrouver pour lutter contre la domination espagnole et portugaise.