L'archéologue Indiana Jones est obligé de fuir un cabaret de Shanghai après une négociation houleuse. En compagnie de la chanteuse Willie Scott et du petit Short Round, il se retrouve sur un glacier himalayen, dans un village dont une secte a dérobé le diamant magique et enlevé les enfants afin de les sacrifier.

Parti à la recherche d'une idole sacrée en pleine jungle péruvienne, l'aventurier Indiana Jones échappe de justesse à une embuscade tendue par son plus coriace adversaire : le Français René Belloq. Revenu à la vie civile à son poste de professeur universitaire d'archéologie, il est mandaté par les services secrets et par son ami Marcus Brody, conservateur du National Museum de Washington, pour mettre la main sur le Médaillon de Râ, en possession de son ancienne amante Marion Ravenwood, désormais tenancière d'un bar au Tibet. Cet artefact égyptien serait en effet un premier pas sur le chemin de l'Arche d'Alliance, celle-là même où Moïse conserva les Dix Commandements. Une pièce historique aux pouvoir inimaginables dont Hitler cherche à s'emparer.