Au milieu des années 80, dans le contexte de la guerre froide, l'URSS envahit l'Afghanistan. Charlie Wilson, député démocrate texan, réputé bon vivant, épouse la cause afghane. L'opportunisme de Wilson prend rapidement des airs de croisade anti-communiste. Il mène - avec le soutien d'une milliardaire, fervente militante anti-communiste, intégriste, et d'un agent chef de la cellule afghane, déprécié par ses supérieurs -  une lutte officieuse face à l'invasion soviétique... Leur but à tous : venir à bout de l'URSS en aidant la résistance afghane.